揭示“同病异命”的机理

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具有相同致病基因突变的两个人的发病时间和病情严重程度往往不同，这一直困扰着医学研究者。在最新一期的生物医学杂志《细胞》中，加拿大科学家揭示了这一现象的一个重要原因——蛋白质缺陷及其在个体中的数量差异，为准确预测遗传病患者的疾病发展奠定了基础。

多伦多大学唐那利中心分子遗传学系的教授安迪·弗雷泽说，遗传背景——每个人基因组中一组独特的DNA字母——影响着任何遗传疾病的严重程度。

遗传病的发病和严重程度差异很大。例如，携带CFTR基因突变的人可能患有囊性纤维化，患者可能因肺粘液积聚而呼吸困难，甚至有危及生命的感染。然而，被诊断患有这种疾病的新生儿在成年前并没有表现出任何疾病的迹象。

目前，医生只能告诉病人他们患有某种遗传病，但不能告诉他们疾病的严重程度。弗雷泽说，这有点像告诉某人他们将卷入一场车祸，但无法判断这是一次轻微的碰撞，还是汽车被损坏或撞死。改变这种不确定性将极大地帮助患者，并使医生能够关注受影响最大的患者。

致病基因的突变会破坏基因的功能。通过改变DNA字母的序列，基因的产物蛋白质最终会有缺陷，从而无法在细胞中完成其工作。遗传背景会影响蛋白质产品的数量，并像调光开关一样微调基因。这意味着每个人都会有成千上万不同数量的独特蛋白质。

如果一个人携带致病基因的突变，缺陷蛋白将导致疾病。弗雷泽的团队发现，如果缺陷蛋白的水平刚好低于阈值，突变占优势，疾病往往会更严重。他们研究了250，000只蠕虫的基因突变效应，并用人类细胞验证了这些数据，并发现了相同的信息:疾病的严重程度是每个个体蛋白质缺乏及其数量的综合效应的结果。

弗雷泽说，这项研究首次发现，通过测量基因突变携带者的特定个体基因活性，可以预测疾病的严重程度。这一发现可能会导致降低遗传疾病严重性的新疗法。

(编者:胡彦明)